La estrategia emplea edición génica para eliminar células tumorales con oncogenes amplificados, es decir, con una cantidad muy alta de copias de ciertos genes vinculados con la aparición y agresividad del cáncer
Un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) junto con el CIEMAT ha evaluado una estrategia experimental que emplea edición génica para eliminar células tumorales con oncogenes amplificados, es decir, que poseen un número muy elevado de copias de determinados genes relacionados con el desarrollo y la agresividad del cáncer.
La iniciativa, liderada por Sandra Rodríguez-Perales (Unidad de Citogenética Molecular y Edición Genómica del Cáncer del CNIO) y Raúl Torres (Unidad de Terapias Innovadoras del CIEMAT), se fundamenta en explotar esta amplificación como una vulnerabilidad. El estudio, divulgado en la revista Molecular Cancer, constituye una prueba de concepto en modelos animales y abre nuevas vías para futuras terapias.
Las alteraciones en oncogenes suelen relacionarse con mutaciones, pero no es el único mecanismo. En ciertos tumores, aparece un exceso de copias del oncogén dentro de la célula, “decenas o incluso cientos”, según los investigadores. Esta amplificación se presenta en una proporción significativa de tumores sólidos y suele estar vinculada a una mayor agresividad, dificultad para ser detectados por el sistema inmunitario y resistencia a tratamientos.
El equipo ha empleado CRISPR-Cas9 para inducir un corte en el oncogén amplificado. Según explica Rodríguez-Perales, la clave radica en que, en células con muchas copias, el corte impacta “en todas ellas”, acumulando un nivel elevado de daño genético. Al no poder repararlo completamente, la célula activa la muerte celular.
Este mecanismo también puede afectar a células sanas, pero, al no contar con el gen amplificado, estas logran reparar los cortes inducidos. Así, los autores sostienen que este enfoque aborda uno de los retos más importantes en este tipo de terapias: conseguir un efecto selectivo sobre las células tumorales sin perjudicar a las sanas.
La estrategia se ha probado en modelos celulares y animales de neuroblastoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer colorrectal. En dichos ensayos, se observó una reducción del crecimiento tumoral, incremento en la supervivencia de los animales y modificaciones compatibles con una posible respuesta inmune antitumoral.
Un posible “aviso” al sistema inmune
La hipótesis del grupo es que la muerte celular inducida por el elevado daño en el ADN podría alertar a las células inmunitarias y estimular una respuesta contra el tumor. En sus experimentos ya han detectado señales iniciales de activación del sistema inmunitario, y anuncian que profundizarán en esta línea en investigaciones futuras.
Además, han explorado la combinación con terapias ya existentes en modelos animales. Al unir la edición génica con un fármaco habitual de quimioterapia en neuroblastoma, observaron una muerte de mayor número de células que la esperada por la suma de ambos tratamientos por separado.
Los coprimeros autores, Alejandro Nieto y Marta Martínez-Lage, destacan que el método transforma la amplificación de oncogenes en una vulnerabilidad y “provoca la muerte exclusivamente de las células tumorales”, lo que podría orientar terapias de precisión para tumores complicados de tratar.
El estudio ha recibido financiación pública del Plan Nacional de Investigación e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III y fondos FEDER, así como apoyo privado de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).