Un estudio liderado por el CNIO revela que la respuesta celular a estas hormonas depende del superenrollamiento de la molécula genética, un giro literal que activa o silencia genes en cuestión de minutos y que podría abrir nuevas vías para entender y tra
Los estrógenos, la principal hormona sexual femenina con funciones que también afectan a los hombres, participan en numerosos procesos, razón por la cual los cambios durante la menopausia son tan evidentes. Esto sucede porque los estrógenos regulan cientos de genes. Un estudio liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) revela ahora el mecanismo, profundizando en el núcleo celular: descubren que la acción de los estrógenos depende de una propiedad física del ADN, su capacidad para retorcerse o súperenrollarse.
“Hemos identificado que el modo en que la molécula de ADN se enrolla y desenrolla, su topología, es fundamental para que las células respondan a los estrógenos”, afirma el investigador del CNIO Felipe Cortés, coautor principal del estudio publicado en Science Advances.
“Cuando los estrógenos llegan, enzimas denominadas topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN, lo que controla la activación de los genes necesarios para que la célula reaccione a estas hormonas”, explica Cortés, líder del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO.
Estos procesos ocurren en cuestión de minutos. En el interior de las células, dentro del núcleo, la molécula de ADN está en constante cambio de configuración, retorciéndose y desplegándose en diversos grados, lo cual contribuye a que los genes puedan activarse o no.
También forman parte del trabajo publicado en Science Advances Gonzalo Millán-Zambrano, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-CABIMER (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide), así como José Terrón Bautista, actualmente investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Munich (Alemania).
Cómo activar el gen adecuado en el momento adecuado
La información genética codificada en el ADN de cada individuo —el genoma— está formada por una secuencia de diferentes piezas químicas (representadas comúnmente con las letras: A, T, C, G). Esa secuencia de ADN es idéntica en todas las células de un organismo, pero cada tipo celular lee segmentos distintos del ADN —los genes— en momentos diferentes, lo que explica la formación de tejidos y órganos variados.
En resumen, cada célula controla con precisión qué genes lee —‘activa’ o ‘expresa’— en cada instante. La cuestión de cómo lo consigue es fundamental en biología, y el estudio reciente aborda esta problemática.
Uno de los principales cambios de paradigma en este campo proviene del descubrimiento, en años recientes, de que la información genética está codificada en tres dimensiones. Es decir: la estructura 3D del genoma influye en qué genes son expresados y cuándo.
La tercera dimensión del genoma
El núcleo celular, con un tamaño de milésimas de milímetro, contiene el ADN, que, desenrollado, mide dos metros —en humanos—. Por ello, el ADN está densamente plegado, pero no de forma desordenada sino con un arreglo muy preciso. Esto permite que regiones de ADN distantes en la secuencia lineal puedan entrar en contacto, y esa proximidad física es la que activa y desactiva genes. Un plegamiento adecuado del ADN es crucial, ya que errores pueden provocar enfermedades como el cáncer.
Comprender este proceso es un campo de investigación dinámico. “El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee y procesa la información del genoma. Empezamos a conocer mejor cómo esta organización tridimensional influye en la actividad génica”, comenta Cortés.
Estrógenos, activación de genes y ‘superenrollamiento’ del ADN
Los estrógenos actúan como señales químicas que modifican la expresión de cientos de genes relacionados con la reproducción, el metabolismo, el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia.
Este nuevo estudio en Science Advances demuestra que esta función de los estrógenos depende directamente de alteraciones físicas en el plegamiento del ADN, mediadas por las enzimas topoisomerasas.
“Descubrimos que, ante la presencia de estrógenos, las topoisomerasas modifican el enrollamiento del ADN, controlando así la activación de genes específicos”, explica Cortés.
Concretamente, las topoisomerasas ajustan el superenrollamiento del ADN, un fenómeno en el que la molécula se retuerce sobre sí misma —como cuando un cable telefónico antiguo, tras varias vueltas, se súperenrolla espontáneamente para aliviar la tensión de torsión física.
Enzimas que regulan el superenrollamiento para controlar la expresión génica
“Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las topoisomerasas afectan la organización tridimensional del genoma y, en consecuencia, la interacción entre distintas regiones reguladoras; estos contactos son fundamentales para activar los genes que responden a los estrógenos”, apunta el investigador del CNIO.
En síntesis, “hemos demostrado que la manera en que se retuerce el ADN actúa como una capa adicional de regulación de la expresión genética que no había sido reconocida. Hasta ahora se pensaba que las topoisomerasas simplemente aliviaban tensiones en el ADN; nuestro estudio muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, la célula genera y regula activamente estas tensiones para favorecer contactos que impulsan la activación génica”.
Relación con cáncer de mama
El estudio tiene implicaciones, aunque no directas, para el tratamiento del cáncer. Muchos cánceres de mama requieren estrógenos para crecer, y los tratamientos convencionales actúan bloqueando esa señal hormonal. Asimismo, los inhibidores de topoisomerasas, que inciden directamente en la topología del ADN, se emplean en el tratamiento de distintos tumores, a veces combinados con terapias hormonales.
“Nuestros hallazgos indican que la configuración del enrollamiento del ADN influye directamente en cómo las células responden a los estrógenos. Esto sugiere que la señalización hormonal y las topoisomerasas, tradicionalmente vistas como dianas terapéuticas independientes, están en realidad funcionalmente vinculadas. Esta conexión podría ayudar a explicar mecanismos de resistencia y contribuir al desarrollo de terapias más personalizadas y eficaces”, concluye Cortés.