¿Por qué las personas con síndrome de Down suelen tener cerebros más pequeños? Las explicaciones previas se centraban en las elevadas tasas de muerte celular. Este estudio sugiere que la clave está en el agotamiento de la reserva de células progenitoras
En España, en 2020 había 4,32 millones de personas mayores de 6 años con alguna discapacidad. Estos datos provienen de la última Encuesta de Discapacidad, Autonomía Personal y Situaciones de Dependencia, realizada por el Instituto Nacional de Estadística, e incluyen a quienes tienen síndrome de Down.
Hasta ahora, la mayoría de las investigaciones sobre esta anomalía genética se enfocaban en dos ámbitos: el de los cerebros adultos y su vinculación con la neurodegeneración y el alzhéimer. No obstante, la revista Science presenta este jueves un estudio que indaga en sus raíces.
Los científicos, provenientes de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), han desarrollado uno de los primeros mapas moleculares con resolución celular que describe cómo el síndrome de Down impacta el desarrollo cerebral humano antes del nacimiento. Dicho de otro modo, su trabajo aborda el origen del problema: qué sucede en el cerebro humano antes del parto, durante el periodo en que se forman todas las neuronas corticales que acompañarán a la persona durante toda su vida.
Se trata de un recurso que esclarece contradicciones persistentes en el campo y que podría allanar el camino hacia futuras estrategias terapéuticas. Los investigadores examinaron más de 100.000 muestras de neocorteza prenatal humana (capa más externa y evolutivamente más reciente del cerebro). Este estudio abarco 26 donantes previamente genotipados, entre las semanas 13 y 23 de gestación, dado que es el periodo en el que se generan todas las neuronas corticales que una persona mantendrá a lo largo de su existencia.
Los resultados indican que el síndrome de Down «modifica la secuencia de desarrollo de este proceso», provocando cambios que podrían explicar las diferencias posteriores en la cognición, el aprendizaje y el procesamiento sensorial. “Existe un nuevo nivel de detalle hasta ahora inexistente. Por primera vez, es posible intentar comprender de manera sistemática lo que ocurre en el cerebro en desarrollo de personas con síndrome de Down”, afirma Luis de la Torre-Ubieta, autor principal del estudio y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre de la UCLA.
«Nadie antes había investigado directamente el desarrollo del cerebro humano en el síndrome de Down con la genómica unicelular. Aunque los modelos de ratón y los modelos in vitro representan herramientas valiosas, no proporcionan un método definitivo para entender qué ocurre en el cerebro humano; de hecho, han generado resultados diversos y cierta confusión», señala el investigador.
Durante el desarrollo fetal cerebral, primero las células madre deben multiplicarse para luego generar las neuronas. Solo cuando la cantidad es suficiente, comienzan a transformarse en neuronas, siguiendo un orden riguroso. Según este estudio, en el síndrome de Down este proceso se altera: las células madre comienzan demasiado pronto a convertirse en neuronas, lo que agota prematuramente su reserva y altera el tipo de neuronas que se forman.
Específicamente, los científicos detectaron un mayor número de neuronas vinculadas con las conexiones dentro de la misma corteza cerebral y una menor cantidad de otro tipo que conecta la corteza con otras regiones del cerebro y con la médula espinal, involucradas en funciones como la sensación y el movimiento. La hipótesis es que estas modificaciones tempranas en la formación cerebral podrían contribuir a explicar diferencias posteriores en el procesamiento de la información.
El análisis también da respuesta a una pregunta recurrente en esta área: ¿por qué las personas con síndrome de Down suelen tener cerebros más pequeños? Explicaciones previas se centraban en las elevadas tasas de muerte celular. No obstante, este trabajo apunta al agotamiento de la reserva de células progenitoras.
«El síndrome de Down podría servir como modelo para comprender la discapacidad intelectual y los trastornos neuropsiquiátricos en sentido más amplio, y para descubrir la biología común que subyace a estas condiciones, dado que los mecanismos a menudo siguen siendo desconocidos«, comenta el autor principal.
Un trabajo «destacado» aunque con «precaución»
Mara Dierssen, neurobióloga especializada en síndrome de Down, líder del Grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas del Centro de Regulación Genómica (CRG), presidenta del Consejo Español del Cerebro y de la Asociación Española para el Avance de la Ciencia, considera que la investigación es «destacada».
«Ofrece un atlas molecular muy detallado del desarrollo cerebral en el síndrome de Down, una condición relativamente frecuente pero cuyos mecanismos cerebrales subyacentes aún no se comprenden por completo. El estudio vincula la trisomía 21 con alteraciones en los tipos celulares y en los programas moleculares que controlan su actividad, y lo demuestra directamente en tejido humano con una resolución sin precedentes», añade en declaraciones a la agencia SMC.
Sin embargo, enfatiza que «es fundamental» recordar que se trata de un estudio descriptivo y que no establece causalidades directas respecto a los déficits cognitivos: «A pesar de la relevancia de este trabajo, es necesario actuar con cautela. El número de muestras es limitado y no cubre toda la variabilidad del síndrome de Down, además de abarcar un periodo amplio del desarrollo entre las semanas 13 y 26 de gestación, etapa crítica para la formación de la corteza cerebral. La cantidad de casos en cada intervalo de desarrollo es reducida, lo que dificulta analizar con precisión las dinámicas finas. A corto plazo, este tipo de estudios será clave para una mejor comprensión de los mecanismos celulares y para validar modelos experimentales. A largo plazo, puede contribuir a identificar potenciales dianas terapéuticas, aunque aún falta camino para llegar a aplicaciones clínicas y no deben crearse expectativas infundadas».