Un consorcio internacional liderado desde España revela cómo las variantes de MYH9 generan agregados celulares que explican síntomas variados y posibilitan predecir la evolución clínica mediante nuevas técnicas microscópicas hacia terapias personalizadas
Un consorcio internacional con liderazgo español ha descubierto que las mutaciones en el gen MYH9 condicionan la gravedad de varias enfermedades raras hematológicas, un avance que permite mejorar la predicción de la evolución clínica y facilita el desarrollo de terapias más específicas.
El trabajo, dirigido por el doctor Miguel Vicente-Manzanares, investigador del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca y publicado en Cellular and Molecular Life Sciences, describe el mecanismo molecular que explica la gran diversidad de síntomas en los trastornos vinculados a MYH9.
Este estudio aclara por qué diferentes alteraciones en un mismo gen pueden causar desde problemas sanguíneos leves hasta cuadros complejos que incluyen sordera y fallo renal. MYH9 codifica la miosina II-A (NM2-A), un motor molecular fundamental que, en condiciones normales, impulsa el movimiento celular y facilita la división celular.
Hasta el momento, se sabía que las mutaciones en la región motora de la proteína eran más severas que las localizadas en la ‘cola’ de la célula; sin embargo, su causa exacta era desconocida. Esta investigación, realizada por el instituto mixto que agrupa al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad de Salamanca (USAL) y la Fundación para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca (FICUS), provee respuestas fundamentales.
Los autores demuestran que las mutaciones no solo desactivan el motor de la miosina, sino que también reorganizan la proteína formando agregados anómalos que actúan como ‘arena’ dentro de la maquinaria de las plaquetas y otras células. La magnitud de estos ‘bloqueos’ celulares explica la variedad de manifestaciones clínicas que se observan.
Algunas variantes, como N93K, afectan mínimamente la función del motor, pero estabilizan excesivamente los filamentos impidiendo su renovación, generando grandes ‘granos de arena’ que obstruyen procesos esenciales. Además, estos conglomerados N93K atrapan proteína funcional y agravan la disfunción, a diferencia de las mutaciones en la ‘cola’, que no secuestran proteína normal y causan un impacto menor en el funcionamiento celular.
NUEVO TIPO DE ANÁLISIS MICROSCÓPICO
Un análisis microscópico novedoso, desarrollado con técnicas computacionales por expertos del Centro de Investigación del Cáncer y la Universidad McGill (Canadá), permite predecir el tamaño de esos ‘granos de arena’ antes de que resulten perjudiciales. En el proyecto han participado también el National Institutes of Health (NIH) y la Universidad Estatal de Ohio, con apoyo financiero del Ministerio de Ciencia y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).
Los hallazgos indican que cada mutación determina, desde etapas muy tempranas, el tamaño de estas estructuras, lo que explica por qué algunos pacientes presentan plaquetas grandes y síntomas leves, mientras que otros desarrollan afectaciones multiorgánicas.
“El objetivo es que la mutación específica de MYH9 no sea solo un marcador genético, sino una guía funcional sobre el estado de la célula y cómo intervenir en ella”, afirma Vicente-Manzanares. Este mapa detallado abre la puerta a tratamientos futuros orientados a modular la estabilidad de los filamentos o prevenir la formación de agregados proteicos.