El profesor holandés es el creador de los organoides, pequeñas estructuras tridimensionales de tejido humano desarrolladas en laboratorio a partir de células madre. Estas permiten evaluar el comportamiento de una terapia en cada paciente.
El nombre del profesor Hans Clevers (Eindhoven, 1957) está vinculado a algunos de los hallazgos más importantes de la biología actual: su labor ha transformado completamente la forma en que comprendemos y tratamos diversas enfermedades. Gracias a su identificación de las células madre intestinales y al desarrollo de organoides –pequeñas réplicas tridimensionales de los tejidos humanos–, actualmente es factible analizar cómo funcionan los órganos y cómo se desarrollan las patologías con mayor fidelidad. Esta tecnología ha abierto camino hacia la medicina personalizada, posibilitando el diseño de terapias adaptadas a las características y necesidades específicas de cada individuo.
La tecnología de los organoides se ha consolidado como una herramienta fundamental para el estudio de enfermedades genéticas, degenerativas y oncológicas. Un caso evidente de su importancia en la práctica clínica es la fibrosis quística, un trastorno hereditario provocado por más de 2.000 mutaciones en el gen que codifica la proteína CFTR, la cual regula la conductancia transmembrana crucial para el correcto funcionamiento celular. Esta técnica permite recrear tejidos afectados por la patología y valorar directamente la eficacia de medicamentos en el laboratorio antes de su administración al paciente. Esta estrategia ha facilitado la personalización de tratamientos y la validación de terapias para pacientes con mutaciones poco comunes, mejorando notablemente su calidad de vida.
En relación con el cáncer, los organoides obtenidos a partir de muestras tumorales ofrecen a los científicos la posibilidad de generar «minitumores» que replican el comportamiento real del cáncer en cada individuo. Estos modelos constituyen una plataforma para evaluar fármacos, prever respuestas terapéuticas y optimizar los regímenes oncológicos, contribuyendo así a una medicina más precisa, eficaz y centrada en el paciente.
Este especialista holandés está en Madrid para recibir el Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca, conocido como Abarca Prize, un galardón creado en 2021 para destacar ante la comunidad internacional el impacto de los avances e innovaciones en la medicina y la ciencia. En este marco, conversa con El Confidencial sobre estos pequeños órganos humanos cultivados en una placa de Petri, que están transformando la manera en que se prueban tratamientos y se comprende la enfermedad.
PREGUNTA. ¿Qué sintió al presenciar la creación literal de “mini-órganos” en una placa de Petri?
RESPUESTA. La sorpresa inicial fue comprobar que era viable, ya que en la comunidad científica existía la creencia firme de que las células normales no podían crecer ni desarrollarse fuera del organismo humano. Luego descubrimos que esas células tienen claro qué deben construir. Por ejemplo, si son originarias del hígado o del intestino, al situarlas en una placa Petri se comportan acorde a su procedencia: “Soy una célula madre hepática, voy a formar un pequeño hígado”. Fue un hallazgo verdaderamente revolucionario: basta proporcionar el ambiente adecuado y la célula sabe qué hacer, pues conserva la memoria de su función.
P. Aunque aún queda camino por recorrer, ¿cuál ha sido el caso más significativo en el que un organoide de un paciente ayudó a elegir un tratamiento o a salvar una vida?
R. En el momento en que pudimos desarrollar órganos normales a partir de células normales, empezamos a considerar sus aplicaciones clínicas. Una de ellas es la creación de organoides personalizados que representan con fidelidad a cada individuo. Cada persona es distinta, y los organoides funcionan como un avatar del paciente. Así se puede predecir si responderá a un tratamiento específico o no.
Esto ya se aplica en la fibrosis quística, una enfermedad genética poco frecuente y severa en niños. Existía un medicamento al que solo algunos podían acceder, dado que sus variantes no habían sido evaluadas. Colaborando con un hospital de Utrecht, obtuvimos células de niños afectados y, en una o dos semanas, generamos su organoide. Ese organoide es como si fuera el niño: se expone al fármaco y se observa la respuesta. El resultado es claro: si funciona en el organoide, se administra al paciente. Actualmente, numerosos niños en Holanda han sido tratados con éxito gracias a esta tecnología.
P. Hablamos de organoides personalizados para probar tratamientos previos a su aplicación en pacientes, pero ¿qué tan cerca está su uso habitual en la clínica?
R. El principal desafío es la escala. En casos como la fibrosis quística es factible, pues hay pocos pacientes, pero en el cáncer la situación cambia: millones de personas reciben atención médica en hospitales a nivel mundial. Para un uso extensivo se requeriría una versión de la tecnología accesible y manejable en laboratorios hospitalarios estándar. Algunas empresas biotecnológicas están trabajando en automatizar, miniaturizar y abaratar el proceso, aunque aún resta avanzar para su adopción generalizada.
P. A pesar del reto que plantean las enfermedades tumorales, ¿qué patologías cree que podrán beneficiarse primero del empleo rutinario de organoides personalizados: las oncológicas, las genéticas raras o las inflamatorias?
R. Probablemente el cáncer, ya que actualmente se pueden cultivar organoides de la mayoría de los tumores: colon, próstata, páncreas… Se trata de una estrategia simple de validación: dispones del tumor, del fármaco, los haces interactuar y observas la reacción. Es parecido a cómo se seleccionan antibióticos: el médico analiza la muestra y determina cuál es el más eficaz. Los oncólogos comprenden muy bien este método. No obstante, el desafío técnico continúa siendo relevante.
Las enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide, resultan mucho más complejas: involucran un sistema inmunitario desregulado cuyas causas aún no conocemos por completo. En las enfermedades neurológicas, tales como párkinson o alzhéimer, los organoides son esenciales para el desarrollo de fármacos más seguros y efectivos, aunque no tanto para la personalización de tratamientos. Al ser modelos humanos, permiten evaluar la seguridad y los efectos secundarios sobre órganos como el hígado o el páncreas. Esta es la gran promesa: en cuatro o cinco años se lanzarán fármacos desarrollados íntegramente con organoides.
P. ¿Cuándo estarán disponibles órganos a la carta? ¿Será factible “imprimir” órganos completos a partir de organoides y biomateriales?
R. Casi ya es posible, y existen numerosos laboratorios trabajando en ello. Podemos cultivar casi todos los órganos en forma de organoides, combinando varias tecnologías. Sólo el cerebro y el corazón presentan limitaciones, porque carecen de células madre adultas. En esos casos se utilizan células madre embrionarias, presentes únicamente en fases tempranas del desarrollo. De hecho, ya hay equipos que han logrado generar retina, músculo cardíaco o cerebro en forma de organoides, aunque mediante ese otro enfoque.
P. ¿Cuánto falta para que esta tecnología esté disponible globalmente?
R. Las farmacéuticas ya emplean organoides como complemento a los métodos tradicionales y a los experimentos con animales, que podrían llegar a sustituirse parcialmente. En casos específicos, como pacientes con fibrosis quística, se podría crear el organoide y testar fármacos de forma inmediata, conforme al tipo de mutación. En otras enfermedades con menor conocimiento, el cultivo pierde valor.
P. ¿Cuándo cree que se dejará de ensayar con animales y se usará exclusivamente organoides?
R. Estamos al inicio de ese camino. La FDA acaba de emitir guías para el desarrollo de grandes moléculas que, en aproximadamente seis años, deberían prescindir de animales. Pero el reto es enorme: los ensayos deben demostrar seguridad y eficacia, y substituir completamente este proceso con organoides no es sencillo. Sin embargo, esa es la dirección. Aun así, considero que será casi imposible eliminarlos por completo. Los organoides son modelos simplificados: estandarizados, con respuestas concretas, pero la vida real es mucho más compleja. Existe el sistema inmunitario, nervios, vasos sanguíneos y una gran variabilidad entre individuos. Probablemente seguirá siendo necesaria una fase con animales para evaluar el efecto de un fármaco en un organismo completo.
P. La posibilidad de cultivar órganos humanos genera nuevas interrogantes éticas. ¿Dónde establece usted la frontera entre lo experimental y lo moralmente aceptable?
R. Para crear nuestros primeros organoides utilizamos tejidos propios: piel, hígado… Por supuesto, surgen inquietudes éticas al trabajar con material humano. Es similar a un biobanco, con la diferencia de que se produce una versión de ese tejido capaz de crecer y compartirse con otros laboratorios. Entonces aparece la cuestión: ¿quién es el propietario?, ¿el paciente, el donante, el investigador, la institución o la empresa que lo comercializa? También surgen dilemas respecto a qué hacer con el organoide de un paciente fallecido: ¿se elimina?, ¿quién toma esa decisión?
Estas cuestiones no difieren mucho de los debates existentes en los biobancos, donde se conservan tejidos o ADN. Se complican más en el cerebro: hay quienes se preguntan qué pasaría si se desarrollase conciencia. Científicamente estamos lejos de esa posibilidad, pero la duda permanece. Con los embriones de células madre ocurre algo similar: ¿hasta qué punto se permite su desarrollo? Son temas sumamente delicados.
P. ¿Y en su opinión, quién debería poseer los datos y organoides generados?
R. Eso lo regula la Unión Europea. Cuando participo en un ensayo, otorgo mi consentimiento para que se use mi tejido en ese estudio. Si lo entrego a un biobanco, desconozco su destino específico; un investigador podría solicitarlo en el futuro. Por ello, el consentimiento debe ser amplio, pero gestionado por un comité ético que evalúe cada solicitud. Si alguien requiere mi organoide hepático, ese comité verificará si el consentimiento lo autoriza o no. Así es como funciona, y considero que es un sistema adecuado.
La mayoría de los pacientes, además, está muy dispuesta a donar. Aunque no obtengan beneficios directos, les motiva saber que su tejido podría ayudar a otros en el futuro. Esto me ha sorprendido gratamente: es un tema mucho menos conflictivo de lo que pensaba hace una década.
P. Usted aparece en las quinielas para el Nobel. Si algún día lo recibe, ¿cómo se sentirá?
R. [Ríe] Estaré orgulloso, sin duda. Pero quiero subrayar que, aunque los premios me reconozcan a mí, detrás están más de 200 jóvenes científicos con ideas brillantes. Es un esfuerzo conjunto. Al recibir el Breakthrough hace 12 años, incluso sentí algo de vergüenza. Por eso invité a todos los que trabajaron conmigo a Ámsterdam y celebramos un fin de semana inolvidable. Haría lo mismo si llegara el Nobel: compartirlo con ellos.