El descubrimiento aclara cómo la ausencia de una proteína esencial para la estructura de los conductos biliares facilita la aparición de fibrosis
Diversas enfermedades hepáticas comparten una característica fundamental: la fibrosis, que consiste en la acumulación progresiva de tejido cicatricial en el hígado. Estas cicatrices, que aparecen como reacción del hígado a un daño sostenido, pueden impedir el correcto funcionamiento del órgano. La fibrosis afecta a millones de pacientes a nivel mundial y puede evolucionar hasta causar cirrosis y cáncer hepático.
Recientemente, un estudio desarrollado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y publicado en Nature Metabolism, ha descubierto un mecanismo crucial en el avance de la fibrosis hepática. Este hallazgo representa un avance significativo hacia la creación de tratamientos personalizados para frenar su evolución.
Nabil Djouder, líder del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, junto con su equipo, enfocaron sus investigaciones en los conductos biliares, estructuras que atraviesan el hígado y transportan la bilis. Más específicamente, estudiaron las células que conforman estas vías, conocidas como células epiteliales biliares (BEC, por sus siglas en inglés).
Hasta ahora, las BEC se consideraban principalmente una reserva celular con capacidad para regenerar el hígado. Además, forman parte integral de los conductos biliares, unas “tuberías” impermeables que transportan la bilis y evitan que esta contacte con el tejido hepático. Sin embargo, esta investigación ofrece una nueva perspectiva: las células BEC no funcionan sólo como conductos pasivos, sino que actúan como reguladores activos del entorno hepático.
El reciente estudio del CNIO ha identificado el mecanismo molecular que permite a los conductos biliares prevenir la fibrosis. Bajo condiciones normales, las células BEC contienen una proteína llamada receptor FXR. Cuando la bilis circula por los conductos, FXR detecta los ácidos biliares, se une a ellos y desencadena la producción de otra proteína, YAP. Esto conduce a la formación de moléculas de adhesión que mantienen firmemente unidas a las células BEC, bloqueando el paso de la bilis hacia el tejido hepático. Al mismo tiempo, YAP regula el crecimiento excesivo de células BEC mediante el control de una tercera proteína clave para su proliferación.
Este sistema resulta fundamental para que los conductos biliares actúen como una barrera eficiente. Sin embargo, en ciertas patologías o condiciones genéticas, la función o expresión de la proteína FXR se ve afectada, derivando en la pérdida de este control en las células BEC: estas proliferan de forma desmesurada, la barrera se debilita y los ácidos biliares comienzan a filtrarse hacia el tejido hepático funcional –el parénquima hepático–.
Al alcanzar áreas del hígado donde no deberían estar, los ácidos biliares activan otras células, denominadas células estrelladas, que producen tejido cicatricial. La acumulación de estas cicatrices origina la fibrosis hepática. Tanto el aumento anómalo de células BEC como la fibrosis pueden evolucionar hacia cirrosis, una enfermedad grave y potencialmente mortal.
Implicaciones clínicas: terapias y estratificación de pacientes
Paula Sánchez, miembro del equipo de Djouder y primera autora del estudio, destaca que este trabajo redefine la comprensión del papel de las vías biliares y resalta la relevancia clínica de los resultados: “nuestro estudio demuestra que las células BEC regulan activamente la salud hepática. Controlando la señalización FXR-YAP, estas células conforman una barrera que evita fugas de ácidos biliares y fibrosis. Este descubrimiento orienta la investigación hacia terapias más específicas y seguras”.
Empleando una combinación de modelos animales –incluyendo el primer modelo genético de ratón para cirrosis, previamente desarrollado por el grupo de Djouder–, análisis informáticos y muestras humanas de tejido hepático, el equipo evidenció que la pérdida de receptores FXR en las células BEC acelera la progresión de fibrosis hacia cirrosis.
Este avance puede facilitar la implementación de cribados para identificar pacientes candidatos a tratamientos dirigidos. Según Djouder, “comprender la respuesta de las diferentes células hepáticas permitirá seleccionar con mayor precisión a quienes se beneficiarán de terapias que activen FXR, evitando efectos adversos en otros pacientes”.
Efecto secundario indeseado de fármacos dirigidos a FXR
Los resultados obtenidos también contribuyen a explicar los efectos secundarios reportados en un medicamento utilizado contra enfermedades hepáticas, el ácido obeticólico, conocido como OCA. Este fármaco es un tratamiento de segunda línea –prescrito cuando la terapia estándar no funciona– para patologías como la colangitis biliar primaria, que afecta preferentemente a mujeres.
OCA es un ácido biliar semisintético diseñado para activar el receptor FXR y tratar enfermedades hepáticas crónicas acompañadas de fibrosis. No obstante, en algunos casos se ha observado un empeoramiento de la fibrosis tras su uso. El estudio indica que este fenómeno podría derivarse de una disfunción del receptor FXR en las células BEC de ciertos pacientes, lo que alteraría la respuesta terapéutica esperada.
Djouder subraya que “OCA podría agravar la fibrosis cuando la señalización de FXR está comprometida en las células BEC. Esto explica por qué algunos pacientes presentan una fibrosis hepática acelerada pese a estar bajo tratamiento”.
Ante estos efectos adversos, la agencia reguladora de medicamentos en Estados Unidos, la FDA, emitió una advertencia sobre el uso de OCA, lo que llevó a su retirada del mercado estadounidense. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento recomendó a la Comisión Europea en 2024 revocar su autorización, aunque el Tribunal de Justicia Europeo permitió que se mantuviera su administración a pacientes ya tratados con este fármaco.
Entidades financiadoras
Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MCIU), también a través de la Agencia Estatal de Investigación (AEI), Unión Europea mediante los Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), Comunidad de Madrid, Asociación Española contra el Cáncer (AECC), Fundación BBVA y Fundación Ramón Areces.
Esta investigación se realizó en el CNIO, financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el MCIU.
El laboratorio de Nabil Djouder forma parte de la red de excelencia IDIFFER, financiada por el MCIU y la AEI.