Comprender las diferencias sexuales y el papel de la señalización de las proteínas morfogenéticas óseas en la enfermedad
La enfermedad de Alzheimer (EA) representa una grave patología neurodegenerativa que afecta principalmente a personas mayores. Más allá de la edad, muestra variaciones en función del sexo, con un riesgo más elevado en mujeres. No obstante, la causa de estas diferencias permanece desconocida. Aunque las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) tienen un papel destacado en la neurogénesis en adultos, su función específica en la EA sigue sin estar claramente definida. Con el fin de abordar este aspecto, científicos han analizado las diferencias sexuales y la función de la señalización BMP en la neurogénesis utilizando modelos murinos de EA, identificando así potenciales nuevas dianas terapéuticas.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las causas principales de demencia y se caracteriza por una neurodegeneración progresiva, que suele manifestarse a partir de los 65 años. Se estima que la incidencia global de EA aumentará en las próximas décadas, lo que generará desafíos significativos para los sistemas de salud pública, las familias, los cuidadores y las estructuras socioeconómicas. Actualmente, no existe tratamiento curativo para la EA. La edad es el factor de riesgo principal, pero los estudios revelan que la enfermedad afecta a un mayor número de mujeres que de hombres, especialmente en mayores de 85 años. Sin embargo, los mecanismos biológicos que subyacen a estas diferencias sexuales permanecen poco claros.
Los pacientes con EA muestran una alteración en la neurogénesis. Evidencias recientes indican que niveles altos de proteínas morfogenéticas óseas (BMP), como BMP6, en cerebros de pacientes con EA y en modelos murinos están asociados a una neurogénesis comprometida. Las BMP son fundamentales para el patrón, desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso central. A pesar de la creciente evidencia sobre su implicación, el modo preciso en que la señalización BMP afecta la EA permanece poco claro.
Para esclarecer estas incertidumbres, un grupo de investigadores dirigido por Xingyu Su, candidato doctoral en el Departamento de Ciencias de la Vida y Biociencias Médicas de la Facultad de Ciencias Avanzadas e Ingeniería de la Universidad de Waseda (Japón), examinó el rol de la señalización BMP en el deterioro neurogénico y las diferencias sexuales en modelos murinos de EA. En el equipo participaron la Dra. Rina Takayanagi, el Dr. Hiroki Maeda y el Dr. Toshio Ohshima (Universidad de Waseda), junto con el Dr. Takaomi C. Saido (Centro RIKEN para la Ciencia del Cerebro, Japón). La investigación fue publicada en el volumen 16 de Biology of Sex Differences el 12 de diciembre de 2025.
“La EA afecta de forma desproporcionada a las mujeres, quienes además presentan un deterioro cognitivo más marcado que los hombres. Se buscaba entender qué factores impulsan estas diferencias. Desde una perspectiva científica, determinar el papel exacto de la señalización BMP es clave para descubrir nuevas dianas terapéuticas. Por ello, nuestro estudio se fundamentó en motivaciones tanto científicas como sociales”, explica Su.
Los científicos emplearon dos modelos murinos de EA: ratones transgénicos APP^NL-G-F de 6 meses, que contienen la secuencia humanizada de beta-amiloide (Aβ) con tres mutaciones relacionadas con la EA, y ratones C57BL/6J emparejados por edad y sexo, denominados tipo salvaje (WT). La expresión de BMP en el hipocampo se midió mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR), mientras que la proliferación de células madre neurales se analizó mediante tinción por inmunofluorescencia.
Tanto los ratones APP^NL-G-F como aquellos inyectados con Aβ exhibieron una neurogénesis comprometida en el cerebro. Además, ambos modelos presentaron un incremento significativo en la expresión de BMP4, BMP6 y BMP7 respecto a los controles WT. De modo destacado, solo en los ratones APP^NL-G-F se detectaron diferencias sexuales claras: las hembras mostraron un deterioro neurogénico más pronunciado y niveles superiores de BMP que los machos. Estos hallazgos sugieren que la activación de la señalización BMP podría relacionarse con la neurogénesis alterada en la EA.
Para profundizar en la relación entre señalización BMP y deterioro neurogénico, los investigadores administraron a hembras APP^NL-G-F un inhibidor farmacológico de BMP. Este tratamiento mejoró notablemente el deterioro neurogénico en estos ratones e incluso restauró la neurogénesis a niveles similares a los observados en el grupo control WT.
El equipo también llevó a cabo experimentos in vitro con células Neuro2a para investigar el origen de las diferencias sexuales observadas. Neuro2a es una línea celular de neuroblastoma murino capaz de diferenciarse en células neuronales y conocida por expresar receptores de estrógeno. De forma interesante, demostraron que la estimulación con estrógeno incrementaba significativamente los niveles de BMP6, aportando un mecanismo que podría explicar las diferencias sexuales en la EA.
“Nuestro estudio proporciona nuevas evidencias sobre el papel de la activación de la señalización BMP en la alteración de la neurogénesis en la EA, lo que orientará futuras investigaciones traslacionales. En definitiva, estos conocimientos pueden facilitar el desarrollo de estrategias innovadoras de intervención, disminuyendo las cargas clínicas y asistenciales relacionadas con la EA”, concluye Su.