Investigadores del CNIC han descubierto el reloj interno presente en los neutrófilos y cómo este influye en el nivel de daño que ocasionan en el corazón tras un infarto
Hace unas semanas, se presentó el atlas de los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco que pertenece al sistema inmunitario innato. Recientemente, un grupo de científicos españoles ha revelado que muestran menor agresividad durante la noche, lo que explica por qué los infartos nocturnos suelen ser menos severos que los diurnos.
La investigación, llevada a cabo por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y publicada este viernes en Journal of Experimental Medicine, ha identificado el reloj interno que poseen los neutrófilos. Este mecanismo regula su nivel de agresividad a lo largo del día y determina el grado de daño que ocasionan en el corazón tras un infarto.
Andrés Hidalgo, líder del grupo Imagen de la Inflamación Cardiovascular y la Respuesta Inmune, junto con Alejandra Aroca-Crevillén, primera autora del estudio, explican la relevancia de este hallazgo: «Se evidencia la existencia de un interruptor molecular circadiano, vinculado con la hora del día, que regula la intensidad de la respuesta del sistema inmune en situaciones clínicas relevantes, como los infartos de miocardio, y que podría ser objeto de manipulación terapéutica». Además, señalan que este descubrimiento abrirá camino para el desarrollo de fármacos y otras estrategias de control sobre los neutrófilos.
En otras palabras, los científicos han creado una de las primeras metodologías para aprovechar los ritmos circadianos del sistema inmunitario con el fin de modular la inflamación sin comprometer la defensa contra infecciones. La intención es inhibir ese reloj molecular en estas células, manteniéndolas en un estado nocturno para disminuir su capacidad dañina durante el infarto. Los datos recogidos de miles de pacientes del Hospital 12 de Octubre, en colaboración con el grupo del doctor Héctor Bueno, líder del grupo de Investigación Cardiovascular Traslacional Multidisciplinaria en el CNIC, mostraron que la menor actividad neutrofílica durante la noche provocaba que los infartos en este periodo fueran menos graves que los ocurridos durante el día.
«El sistema inmunológico defiende el organismo frente a microorganismos que pueden causar infecciones. Puesto que los humanos somos una especie diurna, la probabilidad de exposición a patógenos es mayor durante el día. Por esta razón, el sistema inmune ajusta sus picos de función a este ritmo circadiano. Sin embargo, esta misma respuesta defensiva puede tornarse perjudicial. Se sabe que ante situaciones de estrés, como los infartos de miocardio, el sistema inmunitario puede producir daños colaterales severos en los tejidos«, señala el artículo.
Hidalgo y Aroca-Crevillén subrayan que las personas con ritmos circadianos alterados de forma prolongada, especialmente quienes laboran en turnos nocturnos, presentan una incidencia superior de enfermedades cardiovasculares e incluso cáncer. «La conexión entre el sistema inmune y los ritmos día-noche es sólida y está respaldada por numerosos estudios; este es uno de los aspectos más destacados de esta publicación», insisten.
Asimismo, el análisis indica que casi la mitad del daño cardíaco posterior a un infarto se atribuye a la acción de los neutrófilos: «Curiosamente, este tipo de lesión inflamatoria varía de manera natural durante el día, lo que sugiere la existencia de mecanismos circadianos que limitan la actividad destructiva de los neutrófilos y protegen al organismo».
En cuanto a las modificaciones moleculares o estructurales que permiten a los neutrófilos ser más selectivos en la noche, los autores destacan la importancia de señales presentes en la sangre para activar o inhibir su capacidad de respuesta. «En este estudio describimos un receptor llamado CXCR4 ubicado en la superficie de los neutrófilos que permite su desactivación cuando la quimioquina CXCL12, que se une a CXCR4, aparece en la sangre durante la noche. Es probable que existan otros mecanismos moleculares complementarios», aclaran. Según la doctora Aroca-Crevillén, por la noche, los neutrófilos «se dirigen hacia la zona dañada sin afectar el tejido sano. Es durante el día cuando pierden esta capacidad direccional y causan más perjuicios en el tejido circundante».
Estos resultados abren la puerta a nuevas terapias fundamentadas en la biología del tiempo, la cronoterapia, con potencial para proteger el corazón y otros órganos frente al daño inflamatorio sin debilitar las defensas naturales del organismo. «Se sabe que los patrones circadianos pueden ser reprogramados; es decir, cuando una persona se traslada a otra zona horaria, por ejemplo, tras unos días de jet lag, el cuerpo se adapta a la nueva zona. Esto es fundamental en biología y evidencia la flexibilidad del sistema. Se piensa que los problemas inflamatorios aparecen únicamente cuando estos cambios son crónicos. Esta respuesta no es un fenómeno aislado, ya que muchos otros mecanismos biológicos están regulados simultáneamente por los ritmos circadianos, tanto inflamatorios como no inflamatorios. Por ejemplo, existe una mayor propensión a trombosis por la mañana, mientras que la respuesta séptica o la que origina fiebre es más frecuente por la noche», añaden los doctores.
Sobre el horario en el que la agresividad de los neutrófilos se altera considerablemente, explican que ocurre en la transición del periodo de descanso, que corresponde al día en ratones y la noche en humanos: «En esta ventana se producen numerosos cambios fisiológicos, incluida la desactivación neutrofílica descrita en nuestro estudio. Esto también abre una nueva posibilidad para la cronoterapia, entendida como el ajuste de los tratamientos según los ritmos biológicos del cuerpo, en este caso, los ciclos de los neutrófilos».
Finalmente, mencionan que otras patologías inflamatorias podrían beneficiarse de este enfoque. «Creemos que prácticamente todas las enfermedades en las que la inflamación desempeña un papel importante se verían afectadas. Esto es crucial porque los procesos inflamatorios subyacen en casi todas las patologías, desde infartos de miocardio, ictus, infecciones hasta varios tipos de cáncer. También incluye las asociadas al envejecimiento, como las enfermedades neurodegenerativas. Evidentemente, será necesario estudiarlo con mayor detalle, pero el impacto potencial a futuro puede ser significativo. Además, la participación de nuestra molécula diana en diversos procesos inflamatorios, CXCR4, está ampliamente establecida, ampliando aún más el alcance del estudio«, concluyen.